Davide E. De Dominicis tarafından 22 Şubat 2023 tarihinde gönderildi
Kanıt İncelemeleri
giriiş
Endokrin sistem, çeşitli organların güçlü ilişkisi ile karmaşık ve büyüleyici bir boyutu temsil eder. Kimyasal arabulucular fizyolojik olarak sayıları hala artan heterojen bir olay grubuna katkıda bulunur. Bu blogda özetlenen inceleme, 17β-östradiolün (E2) oynadığı rollere kapsamlı bir genel bakış sağlamayı amaçlamaktadır. Bu hormon, aromataz enzimi tarafından üretilen ve nöral fonksiyonun sürdürülmesinde ve desteklenmesinde yer alan beyin kaynaklı bir östrojendir.
Bu işlevlere ayrıntılı olarak bakarken, bu özet, açık kalan sorunları ve soruları vurgulayacaktır. Bu blog ayrıca gelecekte bu nöroendokrinoloji alanını araştırmak için potansiyel yollar sunacaktır.
Östrojen üretimi: aromatazın beyinde lokalizasyonu
Son kanıtlar, talamus, amigdala veya hipokampus gibi beynin çeşitli bölgelerinde yüksek bir enzim sentezi göstermiştir. Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmaları, sol hipotalamustaki enzim konsantrasyonlarında cinsiyet farklılıklarının varlığını doğrulamaktadır. Diğer çalışmalar, özellikle çeşitli nöronal sitotiplerin sinaptik butonlarında ve hücre gövdelerinde önemli bir aromataz ekspresyonu bulmuştur.
İlginç araştırmalar, aromataz lokalizasyonundaki cinsiyet farklılıklarını açıklayabilir. Çalışmalar, XY faresinin amigdalada gonadal cinsiyetten bağımsız olarak XX embriyolarından daha yüksek aromataz ekspresyonu gösterdiğini gösterdi. Günümüzde, diğer beyin bölgelerinde ve diğer türlerde benzer süreçler olduğuna dair çok az kanıt var. Bu farklılıkları analiz eden çalışmalardan elde edilen diğer sonuçlar, çalışma tasarımındaki farklılıklar nedeniyle çelişkili görünmektedir. Örneğin, bazı araştırmalar bir seçim yaparak önemli sonuçlar elde etmiştir. laboratuvar ortamında elde edilen kanıtlarla çelişen yaklaşım canlı. Bu yaklaşımlar arasındaki farklar hakkında daha fazla bilgi edinmek için burada ilginç bir genel bakış sunulmaktadır: In Vivo ve In Vitro Karşılaştırması: Bunların Hepsi Ne Anlama Geliyor?
Beyindeki E2 üretimini düzenlemek için, transkripsiyonel ve transkripsiyon sonrası mekanizmaların dahil olduğuna dair önemli kanıtlar vardır. Örneğin, kalsiyuma bağımlı veya glutamata bağımlı fosforilasyon, aromataz fosforilasyon bölgelerine bağlı olarak östrojen üretimini hızla modüle etmeye razı olur. Metilasyon bunun yerine glioblastoma hücrelerinde transkripsiyon seviyesinde E2 sentezini inhibe edebilir. Bununla birlikte, şu anda, Merkezi Sinir Sisteminin (CNS) normal hücreleri üzerinde bir analog etkiye dair sınırlı kanıt bulunmaktadır.
Östrojen sentezinin düzenlenmesi: anahtar moleküler süreçler
Hormonlar, E2 sentezinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Testosteronun, çeşitli hayvan modellerinin beynindeki enzimin mRNA seviyelerini artırarak aromataz aktivitesini arttırdığı görülmektedir. E2’nin kendisinin aromataz aktivitesini düzenlemede etkili olduğu kanıtlanmıştır, ancak çalışma tasarımındaki farklılıklar nedeniyle sıklıkla farklı sonuçlar elde edilmiştir.
Kanıtlar, aromataz regülasyonunda progestinler, glukokortikoidler ve GnRH ve GnIH gibi peptit hormonları için benzer roller olduğunu göstermektedir. Glukokortikoid deksametazonun, E2 genindeki beyne özgü 1.f ekson promotörü için bulunan en güçlü düzenleyici olduğunun altını çizmek ilginçtir.
Bazı araştırmalar ayrıca yaşlanma veya kirleticiler gibi diğer faktörlerin rahatsız edici E2 üretiminde oynadığı rolü de araştırmıştır. Yaşlanma, aromataz ekspresyonunu ve steroidogenez için gerekli diğer enzimleri azaltarak E2 seviyelerinin düşmesine katkıda bulunuyor gibi görünmektedir. Diğer araştırmalar, oksidatif stres ve iltihaplanmaya neden olan bisfenol A gibi kirleticilerin, muhtemelen beynin savunma mekanizması olarak E2 üretiminde artışa yol açabileceğini göstermiştir, ancak daha fazla kanıta ihtiyaç vardır.
Son olarak, bazı çalışmalar beyin hasarı ve iltihaplanma sonrasında aromataz indüksiyonuna odaklandı. Bugün itibariyle, bu olayların altında yatan mekanizmalar hala net değil.
E2’nin nöral fonksiyon üzerindeki etkileri: sinaptik plastisite, bilişsel yönler ve nöroproteksiyon
Sinaptik plastisite, öğrenme ve hafızada temel olan nöronal bağlantı gücündeki aktiviteye bağlı bir değişikliktir (Magee ve diğerleri, 2020). Çeşitli türlerde, bir aromataz inhibitörü olan letrozol ile yapılan deneyler, E2 seviyelerindeki bir düşüşün hem sinaptik yoğunluğu hem de sinaptik yoğunluğu azalttığını göstermiştir. laboratuvar ortamında Ve canlı ancak denekler arasındaki cinsiyet farklılıkları göz önüne alındığında genellikle zıt sonuçlar verir. Yazarlar, erkek deneklerde önemli etkileri gözlemlemek için daha yüksek dozlarda inhibitör gerekebileceğini öne sürmektedir. Cinsiyet gibi değişkenleri göz önünde bulundururken iyi yapılmış bir çalışma yürütmek için, uygun örnekleme yöntemiyle bir popülasyondan deneklerin nasıl seçileceğini bilmek önemlidir. Bu konu hakkında daha fazlasını buradan okuyun: Örnekleme yöntemleri nelerdir ve en iyisini nasıl seçersiniz?
İnsanlarda ve hayvan modellerinde E2’nin hafıza ve bilişsel işlevleri modüle etme potansiyelini değerlendirmek için letrozol kullanımına dayalı çalışmalar da yapılmıştır. Örneğin, letrozol ile tedavi edilen kadınlarda yürütülen bir çalışmada kognitif test ve MRG analizi kullanılmıştır. Bu çalışma, farmakolojik tedavinin hafızayla bağlantılı hipokampal süreçleri bozduğunu ortaya koydu. Kemirgen modellerinde, letrozol içeren benzer protokoller, işleyen bellek ve yeni nesne tanıma yeteneklerindeki kusurlarla bağlantılı olarak E2 seviyelerinde önemli bir düşüş göstermiştir.
Son yirmi yılda, birkaç araştırma östrojen için nöroprotektif bir rol göstermiştir. İlk çalışmalar, özellikle beyin hasarını takiben astrositlerde aromataz indüksiyonundan sonra E2 seviyelerindeki artışa odaklandı. Ayrıca bu çalışmalar testosteron ve E2’nin bir nörotoksin olan domoik asidin etkilerine karşı nöroprotektif olduğunu göstermiştir. Bir aromataz inhibitörünün uygulanması, bu süreçlerde testosteronun rolünün bloke edilmesiyle sonuçlanmıştır, bu da sadece E2’deki dönüşümünün nöroprotektif etkilerin ortaya çıkmasını garanti edebileceğini düşündürmektedir. Daha fazla çalışma, diğer beyin bölgelerinde E2 aracılı nörokoruma varlığını göstermiştir. Bununla birlikte, birkaç çalışma dişi hayvan denekleri kullandı, ancak daha önce görüldüğü gibi östrojen için aynı rolü gösterdiler.
Yazarın vardığı sonuçlar ve kişisel değerlendirmeler
Bu blogda, inceleme tarafından analiz edilen çalışmaların zıt sonuçlarını açıklamak için ana hipotezi vurguladım. Çalışma tasarımı farklılıkları genellikle bu karşıtlıkları açıklamak için önemli bir nedendi.
Daha ileri çalışmalar, çözülmemiş kalan sorulara uygun bir cevap verebilir. Yazarlar, yeni hayvan modellerinin geliştirilmesinin, ilgili değişkenlerin sayısını azaltarak araştırmacılara yardımcı olabileceğini öne sürüyorlar. Östrojen üretimi ve aktivitesindeki cinsiyet farklılıkları hala açıklığa kavuşturulmayı ve daha iyi açıklanmayı bekliyor. Yazarlar bu nedenle önermektedir. her iki cinsiyetten denekler arasındaki doğrudan karşılaştırmalara odaklanmak. Doktorların ek klinik araştırma yapması gerekiyor: insan beyni ölüm sonrası örneklerini içeren çalışmalar, ilginç bir gelecek yönünü temsil edebilir.
Burada özetlenen derleme, esas olarak temel bilim çalışmalarını kapsar ve çok az klinik kanıt sağlar. Bununla birlikte, bence bu makale, gelecekteki araştırmalar için bu üretken konudaki biyo-moleküler mekanizmaları anlamak için yararlı olabilir. Daha fazla klinik araştırma sayesinde, bilim adamları sonunda bunama veya depresyon veya şizofreni gibi nöropsikiyatrik hastalıklarda yaşayanlar gibi nörolojik hastaların semptomatik sunumuna yönelik yeni terapötik yaklaşımlar tasarlamaya yardımcı olabilir (Russell ve diğerleri, 2019).
Referanslar
GÖZDEN GEÇİRME: Brann, DW, Lu, Y., Wang, J., Zhang, Q., Thakkar, R., Sareddy, GR, Pratap, UP, Tekmal, RR ve Vadlamudi, RK (2022). Beyin kaynaklı östrojen ve nöral fonksiyon. Nörobilim ve biyodavranış incelemeleri, 132793–817.
DİĞER REFERANSLAR
Magee, JC ve Grienberger, C. (2020). Sinaptik Plastisite Formları ve İşlevleri. Sinirbilimin yıllık incelemesi, 4395–117.
Russell, JK, Jones, CK ve Newhouse, PA (2019). Beyin ve Bilişsel Yaşlanmada Östrojenin Rolü. Neurotherapeutics: American Society for Experimental NeuroTherapeutics dergisi, 16(3), 649–665.